ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y EPIGENETICA

José Miguel Parra

Las enfermedades cardio-cerebro- metabólicas (hipertensión arterial, obesidad, diabetes mellitus tipo 2, infarto agudo de miocardio y accidente cerebro-vascular) son al momento el problema de salud pública más relevante en Colombia, constituyéndose en las enfermedades que causan la mayor morbi-mortalidad. Varias son las causas de que esto suceda: El paso del campo a la ciudad de mucha de nuestra población en los últimos años, así como los cambios en los hábitos dietéticos al ingerir más alimentos industrializados que naturales. La disminución en la actividad física al cambiar distracciones en los que se incluía el ejercicio físico por actividades culturales o lo que es peor por juegos de computador. El proceso de adaptación biológica cambiando a este rápido proceso cultural ha influido para que este cambio se sobre exprese por vía epigenética y se produzcan substancias pro inflamatorias y aquellas que llevan a resistencia a la insulina, mecanismo que confiere una mayor susceptibilidad para que nuestra población desarrolle las enfermedades cardio-metabólicas.

Siendo la enfermedad cardio- cerebro -vascular la mayor causa de morbi- mortalidad a nivel mundial y en animo a entender un poco más de la expresión de esta enfermedad en las diferentes regiones, se realizaron 2 estudios. Uno de ellos, realizado para conocer la prevalencia de infarto miocardico a nivel global. Fue el estudio INTERHEART presentado en el congreso de Chile en 2008, se estudiaron 15.252 casos de IAM y 14.820 controles, tomados de 262 centros de 52 países, 25% europeos, 24% chinos, latinos el 11%.

En relación a los factores de riesgo, se pudo apreciar que hay una alta prevalencia de factores de riesgo Cardiovascular y este riesgo aumenta en forma exponencial a medida que aumenta la intensidad de la exposición. En el gráfico se aprecia que el riesgo de presentar eventos coronarios aumenta entre 2 y 4 veces si se fuma o si se es diabético, hipertenso o dslipidémico. Si es fumador y diabético o hipertenso aumenta 13 veces; si además es dslipidémico aumenta 42 veces; si además es obeso aumenta 65 veces, si tiene factores psicológicos (se refiere a depresión o ansiedad): 185 veces, y si los tiene todos tiene 303 veces más riesgo.

El análisis univariado de riesgo, demostró que los niveles inadecuados de lípidos son responsables de casi el 50% de los infartos; el tabaquismo de un tercio más, la obesidad de un 20%. Factores protectores son el consumo diario de frutas y vegetales, el ejercicio y dosis leves de alcohol (esto en países europeos) y la ausencia de ellos constituyen también factor de riesgo.

Así pues, el 90% de los factores son conocidos y solo en el 10% de los casos no se conoce la causa.

Uno de los aspectos más interesantes del estudio, fue ver la prevalencia de infarto comparando a la población de américa latina (barra verde) con la de los europeos y chinos (barra amarilla). Se pudo comprobar en primer lugar que es más predictor como factor de riesgo la relación cintura/cadera que el índice de masa corporal , es decir que la obesidad abdominal es mejor indicador de riesgo de IAM, esto es particularmente más evidente para los latinos que resultó ser la mayor causa de infartos, para los europeos el nivel de lípidos resulto ser el factor de mayor riesgo, mientras que tabaquismo, hipertensión y stress fueron más determinantes para los latinos, particular diferencia con el stress, que es un factor bastante más frecuente en los latinos para desencadenar el infarto.

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El otro estudio importante a nivel mundial para conocer los factores de riesgo, esta vez para el accidente cerebrovascular fue el estudio INTERSTROKE, se incluyeron más de 27.000 pacientes de 32 países, en él se pudo apreciar que los factores de riesgo son los mismos que para el infarto, más el cardio-embolismo.

En orden de prevalencia, los factores para accidente cerebrovascular isquémico fueron:

1. Hipertensión Arterial
2. Dislipidemia
3. Tabaquismo
4. Sedentarismo (inactividad física)
5. Obesidad abdominal
6. Causas cardíacas (tromboembólicas)
7. Dieta
8. Alcohol
9. Diabetes mellitus
10. Factores psicosociales.

En este estudio el factor de riesgo más importante fue la hipertensión arterial seguido de la dislipidemia en los países europeos y en USA, sin embargo, la obesidad abdominal tuvo mayor incidencia en el grupo latino para la presencia de ACV, siendo la segunda causa de que se presentase, seguido muy de cerca por el tabaquismo. El ACV isquémico fue más frecuente. En el hemorrágico los factores de riesgo más significativos en orden de relevancia fueron hipertensión arterial, tabaquismo, relación cintura – cadera, el alcoholismo y la dieta.

Vale decir, que los habitantes de países en vía de desarrollo tenemos una mayor predisposición a desarrollar inflamación de bajo grado y enfermedad cardiometabólica y cerebral a grados más bajos de sobrepeso y obesidad. Estudios en Colombia han mostrado que es más frecuente el síndrome metabólico en el que predomina el nivel de triglicéridos que el de colesterol y la resistencia a la insulina, factores que conllevan a aumentar la obesidad y a desarrollar diabetes y estos factores aumentan la probabilidad tanto para desencadenar el infarto como el ACV a niveles más bajos que en los caucásicos. Esto puede ser debido a diferencias epigenéticas y adipogénicas dándonos un índice de los factores que más debemos prevenir y tratar para evitar estas complicaciones en nuestro entorno.

Se han hecho estudios en Colombia en los que se aprecian que los cambios fisiopatológicos en los individuos con enfermedad cardiometabólica empiezan en edades tempranas incluso desde el embarazo con el desbalance en la nutrición materna y más tarde el desbalance en la dieta del bebe. Paradójicamente malnutrición en el lactante predispone a obesidad a cuando llegan a adultos y a una mayor predisposición a desarrollar resistencia a la insulina y a presentar inflamación de bajo grado manifestado por niveles de proteína C reactiva más altos en comparación con niños caucásicos.

Una importante consideración para interpretar los resultados anteriores es la que hace relación a la alta prevalencia de desnutrición fetal que se observa entre los niños colombianos. Es bien conocido que la desnutrición intrauterina y durante la infancia produce alteraciones epigenéticas en una variedad de células y tejidos, adaptaciones epigenéticas que incrementan el riesgo de anormalidades metabólicas y enfermedades en la vida adulta.

Una de estas adaptaciones que se presenta durante la etapa de plasticidad del desarrollo fetal es la que determina una menor masa corporal magra y una menor fuerza muscular, las que se presentan en la vida adulta de individuos que tuvieron un bajo peso al nacer para la edad gestacional. La correlación entre bajo peso al nacer, menor masa corporal magra y fuerza muscular disminuida, es estadísticamente muy robusta, al punto de que estos parámetros son considerados como marcadores de desnutrición fetal.

Varios trabajos han demostrado que en los individuos con antecedentes de bajo peso al nacer es común la presencia de deficiencias en las proteínas de señalización intracelular de la insulina en el tejido muscular y adiposo, en las proteínas de señalización anabólica del músculo, además de alteraciones en la composición de la fibra muscular). Interesantemente, se ha observado que el elevado riesgo de desarrollar síndrome metabólico que presentan los individuos con bajo peso al nacer, desaparece en aquellos individuos que realizan niveles significativos de actividad muscular vigorosa.

Se cree que la obesidad y las co-morbilidades asociadas a la misma tales como las enfermedades cardio- cerebro-vascular son el resultado de una compleja interacción entre el medio ambiente y la genética. Estudios realizados en gemelos y entre familiares de obesos han reportado la existencia de una herencia de la obesidad, encontrando que la contribución genética es de alrededor del 50%. Sin embargo, un mecanismo alternativo que está ganando un acelerado apoyo es el de la existencia de alteraciones epigenómicas tales como los patrones de metilación de genes que pueden ser modificados por el ambiente y que, en algunos casos, pueden heredarse. De hecho, en este momento existe gran cantidad de evidencias que demuestran que las alteraciones epigenéticas del genoma son un factor de riesgo importante para la obesidad, y que tal vez explican la epidemia de obesidad observada especialmente en países en transición económica.

Últimamente ha entrado en escena un factor epigenético que no se conocía, son los microARN , una clase de ARN no codificante de pequeño tamaño,  que participa en la regulación génica. Los microARN han emergido como un mecanismo epigenético clave en el desarrollo y en la funcionalidad del sistema cardiovascular. Estas especies moleculares regulan funciones básicas en prácticamente todos los tipos celulares y por ello están directamente asociadas con la fisiopatología de un gran número de enfermedades cardiovasculares.

Por tanto, es importante, entender mejor el rol de la epigenética en la obesidad y la interacción entre el medio ambiente y los genes de un individuo. Esto a su vez debería conducir a enfoques terapéuticos más racionales y selectivos, quizá incluyendo intervenciones con medicina regionalizada y hasta personalizada.